van Rosa van den Dool.
In de wereld van de genetica is steeds meer mogelijk. Als het aan dr. Sabine Fuchs ligt, zal het niet lang meer duren voordat we ernstige genetische aandoeningen gaan behandelen met genetische therapie.
Genetische modificatie is niets nieuws: wetenschappers sleutelen al decennia aan het DNA van gewassen, bijvoorbeeld om ze een andere kleur te geven of om ze resistent te maken tegen bepaalde bacteriën. Maar in 2020 stond de wereld toch even op zijn kop, toen de Nobelprijs voor de scheikunde werd uitgereikt aan de twee onderzoeksters die de Crispr-Cas9-techniek ontwikkelden. Met deze techniek zou het namelijk een stuk makkelijker en goedkoper worden om ook aanpassingen te doen aan menselijk DNA. En dat klinkt misschien gevaarlijk, maar het tegendeel is waar: genetische modificatie kan namelijk als therapie worden gebruikt voor de meest ernstige erfelijke ziektes.
Voor kinderen met metabole ziekten kan gentherapie levensreddend zijn. Kinderarts dr. Sabine Fuchs doet onderzoek naar een veelbelovende, nieuwe vorm van gentherapie die nauwkeuriger is dan Crispr-Cas9: prime-editing. Tijdens de tweede editie van Het zit (niet) in je genen vertelde ze over haar onderzoek. Wat kunnen we bereiken met deze techniek, maar ook: waar liggen de grenzen van wat we moeten willen?
Een foutje in je genetische code
Kinderen met stofwisselingsziekten, of metabole ziekten, zijn vaak de dupe van minuscule fouten in hun DNA. Deze kleine fouten hebben grote effecten op hun gezondheid en leiden er vaak zelfs toe dat kinderen op jonge leeftijd overlijden.
Hoe kunnen je genen je zo ziek maken? Je kunt je DNA zien als een gigantisch kookboek. Het bevat de instructies voor het produceren van eiwitten. Eiwitten hebben enorm veel functies in ons lichaam: ze werken onder andere als bouwstof, leveren energie en reguleren bepaalde transportprocessen. Bepaalde eiwitten, enzymen, helpen bij de afbraak van afvalstoffen in het lichaam. Bij iemand met een metabole ziekte gaat dit mis: door een fout in het recept (het DNA) worden er minder of geen enzymen gemaakt voor een bepaalde afvalstof, of zitten de enzymen die gemaakt worden niet goed in elkaar. Het lichaam voert de afvalstof niet goed af, waardoor deze zich ophoopt. Zo vergiftigt je eigen lichaam je organen en kun je behoorlijk ziek worden.
Een streng dieet en de juiste medicijnen kunnen het ziekteproces uitstellen of vertragen, maar deze oplossing is vaak maar tijdelijk. Dit is waar genetische therapie haar intrede kan doen.
Gene-editing als oplossing
Hoe kan je met gentherapie een ziekte behandelen? Dit kan door het stukje niet-werkend DNA weg te knippen, het te vervangen door een andere code of een heel nieuw stukje DNA tussen het al bestaande DNA te plakken. De wetenschap houdt zich al decennia bezig met de mogelijkheden van gentherapie, maar is pas sinds relatief kort succesvol.
In 2012 ontwikkelden wetenschappers Jennifer Doudna en Emmanuelle Charpentier een techniek waarmee het veranderen van de genetische code ineens een stuk eenvoudiger werd: met Crispr-Cas9 werd het mogelijk DNA te knippen én te plakken in menselijke cellen. Crispr-Cas9 heeft alleen wel nadelen, vertelt Fuchs: “Helaas is Crispr-Cas9 niet altijd even effectief en is het soms ook een slordige methode.” En slordigheid is het laatste wat je wil, nu we weten dat zelfs de kleinste foutjes in DNA grote effecten kunnen hebben.
[caption id="attachment_341317" align="aligncenter" width="500"] In gekweekt leverweefsel werkt prime-editing als behandeling voor de ziekte van Wilson[/caption]
Zelf werkt ze met een nieuwere manier van gentherapie: Prime-editing. “Prime-editing is nauwkeuriger én veelzijdiger dan Crispr-Cas9, je kunt er alle veranderingen mee maken die je wil.” In het lab van Fuchs testen ze de methode in vitro: er worden mini-levertjes gekweekt die de ziekte van Wilson bij zich dragen, een metabole ziekte waarbij koper niet goed wordt afgevoerd en zich opstapelt in de lever. Vervolgens wordt al het gereedschap voor prime-editing in deze mini-levertjes ingebracht en daar gaat dit gereedschap zelf aan de slag: het stukje DNA dat de ziekte veroorzaakt wordt veranderd in gezond DNA. Door deze genetische verandering kan koper wél weer goed worden afgevoerd. “Op deze manier kun je met een tijdelijke behandeling zorgen voor permanente genezing,” legt Fuchs uit.
‘Spelregels’ zijn van levensbelang
“Maar,” gaat Fuchs verder, “er zitten ook voorwaarden aan gentherapie.” Als je met Prime-editing zieke mensen beter kan maken, kun je dan ook gezonde mensen nog gezonder maken? Genetische modificatie, en dus ook gentherapie, is altijd al een bron van controversie geweest. Want als alles mogelijk is, waar moet je dan stoppen? “Omdat deze techniek zo aanzet tot dromen, zijn mensen bereid grenzen te overschrijden die ze eigenlijk niet zouden moeten overschrijden.”
Hoe meer we kunnen op het gebied van gentherapie, hoe meer ethische dilemma’s hier ook weer bij komen kijken. Om het overschrijden van grenzen tegen te gaan, zijn er bepaalde ‘spelregels’ waar de genetische wetenschap zich aan moet houden. Gentherapie is pas een optie als er sprake is van extreem lijden, en kan alleen worden ingezet wanneer iemand de therapie vrijwillig wil ondergaan. Daarnaast moet de ziekte penetrant zijn: dit betekent dat je de ziekte met 100% zekerheid krijgt als je het gen bij je draagt. Ook mag de gemaakte modificatie niet overerfbaar zijn naar volgende generaties. Dit is belangrijk, want als dit wel zou kunnen, zou je de evolutie kunnen beïnvloeden. “Je creëert dan een enorme ongelijkheid in de wereld. Als je echt supermensen zou gaan maken – wat alleen maar in de rijke regionen zou kunnen – dan ga je nog veel meer ongelijkheid krijgen dan we op dit moment al hebben.”
Toen Sabine Fuchs geneeskunde ging studeren, droomde ze ervan een positieve impact te kunnen maken op de wereld. Het gaat nog een aantal jaren duren, maar met onderzoek naar gentherapie kunnen we dodelijke metabole ziektes in de toekomst misschien wel volledig verbannen, als iedereen zich aan de spelregels houdt.
Dit artikel verscheen eerder bij Studium Generale Utrecht.
